Febra si durerea – provocari in cabinetul medical

Controverse in tratamentul febrei si durerii la copii

Va propun o noua apreciere a medicamentelor antipiretice si analgezice.

Cele mai multe medicamente analgezice si antipiretice destinate copiilor, sunt vandute fie pe baza de prescriptie medicala – gratuit, fie over-the-counter (OTC), disponibile fara prescriptie medicala. Principalele medicamente analgezice si antipiretice comercializate la nivel mondial sunt: acidul acetilsalicilic, metamizolul, paracetamolul si ibuprofenul. Metamizolul a fost comercializat pentru prima data in anul 1922 in Germania si este un membru al grupului fenil-pyrazolone. Acesta a fost subiectul unor controverse considerabile in ceea ce priveste siguranta sa.

Va propun sa observam faptele si defectele rapoartelor adverse cu metamizol:

 O incidență anormal de mare de agranulocitoză (0,86%) a fost raportata de catre Discombe intr-un studiu retrospectiv de patru rapoarte cu 1272 subiectii care au primit metamizol. Un sondaj de Huguley, care a adaugat 127 de subiecti la acest raport, a constatat o incidenta de 0,79%, cu o rata a mortalitatii de 0,57%. Ambele documente au avut doua defecte majore:

 1) cazuri pozitive au fost compilate de mai multe ori, rezultand în aceste cifre extraordinare;

 2) cifrele ADR (adverse drug reaction) pentru metamizol, au inclus rapoarte ca urmare a utilizarii de aminopyrine și fenil-butazone, alte doua medicamente, de asemenea, apartinand grupului fenil-pyrazolone. In cazul in care aceste numere au fost intr-adevar reale, se poate presupune ca ar fi fost 102.000 de cazuri de agranulocitoza, cu 73.440 de decese în rândul utilizatorilor pe an în Germania; 144.300 de cazuri și 103.900 de decese in Spania; și 195.000 de cazuri și 140.400 de decese în Franța și Italia (3). Cu alte cuvinte, numărul morților din cauza agranulocitozei cauzate de consumul de  metamizol singur, ar fi de câteva ori mai mare decât decesele cauzate de infarct miocardic și aritmii cardiace combinate. Sir Richard Doll, referindu-se la sondajul lui Huguley a declarat că, probele care au dus la proscrierea metamizolului în Marea Britanie și Statele Unite ale Americii, acum 30 de ani, au fost slabe după standardele moderne.

Mai multe studii ulterioare efectuate pe o plaja larga de subiecti, au reevaluat incidenta dintre medicamente si agranulocitoza. The International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study, de asemenea cunoscut si sub numele de studiul Boston, a studiat o populatie de 22.8 milioane de persoane tratate cu metamizol din sapte orase Europene, plus Ierusalim. Studiul s-a desfasurat pe parcursul a 6 ani si jumatate si a raportat o incidenta de 1 caz la 1 milion/an, de persoane tratate cu metamizol.

In anul 1998, Andrade et al. a efectuat o metaanaliza ce a comparat studiile epidemiologice efectuate intre anii 1975-1995 si a estimat ca excesul de mortalitate la 1 milion de cazuri ce au dobandit agranulocitoza, anemie aplastica, anafilaxie si grave afectari gastro-intestinale a fost de: 592 pentru diclofenac, 185 pentru ASA, 25 pentru metamizol si 20 pentru paracetamol.

In acelasi an, CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences )IV a raportat riscul de mortalitate in exces pentru aceleasi cazuri ca fiind: 5.92 diclofenac, 2.03 ASA, 0.25 paracetamol, 0.20 metamizol. Concluzia celor de la CIOMS a fost aceea ca : “metode noi de studii epidemiologice au arătat că riscul de agranulocitoză (1,7 milioane), ca urmare a consumului de metamizol a fost exagerat în anii ‘ 70″.

Aceste studii sugereaza cu siguranta ca riscurile de reactii adverse la metamizol sunt similare cu cele legate de paracetamol, un medicament renumit pe scara larga ca fiind sigur.

Ministerul sanatatii din Brazilia a convocat o comisie de experti in anul 2001 pentru a evalua siguranta metamizolului si a concluzionat ca:” exista un consens privind eficacitatea sa ca antipiretic si analgezic; datele prezentate in fata acestui panou permit participantilor sa concluzioneze ca riscul legat de metamizol este similar sau chiar mai mic decat al altor medicamente analgezice si antipiretice existe pe piata”.

Un studiu randomizat, dublu orb, multinational (Brazilia, Argentina, Chile si Mexic), multicentric(8 centre), efectuat pe 625 de copii cu varsta cuprinsa intre 6 luni si 6 ani (Antipyretic Effects of Dipyrone Versus Ibuprofen Versus Acetaminophen inChildren: Results of a Multinational, Randomized Modified Double-Blind Study), a comparat eficienta antipiretica a paracetamolului, ibuprofenului si metamizolui la copiii cu stari febrile, acesta fiind obiectivul primar. Obiectivul secundar al studiului a fost eficienta acestor trei clase de medicamente asupra pacientilor implicati in studiu. Rezultatele studiului au aratat eficienta superioara a metamizol versus iburofen versus paracetamol, atat in ceea ce priveste timpul de scadere a temperaturii corporale cat si timpul de mentinere a temperaturii scazute. In ceea ce priveste efectele adverse, acestea au fost similare in toate trei grupurile, neexistand o diferenta semnificativa statistic.

Un editorial cu privire la acest studiu, a afirmat ca medicamente cum ar fi metamizolul, au fost pe nedrept sterse din farmacopeea unor tari, din cauza unor studii imprecise de reactii adverse.

In concluzie, in general vorbind, s-ar putea sa nu fie adecvat sa tratam gastro- enteritele infectioase si alte boli asociate cu dureri si reactii febrile ce necesita tratament prelungit, cu doze mari de paracetamol sau AINS, datorita riscului de hepatotoxicitate, nefrotoxicitate, iritatii severe gastro-intestinale si tulburari de coagulare asociate cu utilizarea cronica a acestor medicamente. In aceste cazuri metamizol ar putea fi o alternativa, datorita eficientei dovedite ca analgezic si antipiretic, al lipsei tulburarilor de coagulare si al costului redus al tratamentului.

Avand in vedere cele prezentate mai sus, se sugereaza necesitatea de a revizui continuu dovezile de siguranta ale tuturor medicamentelor, pentru a reduce pierderea de medicamente potential sigure, eficiente si rentabile de pe piata.

Dr. Simona Schnellbach, medic primar medicina de familie – Presedinte Colegiul Medicilor Prahova, Vicepresedinte Colegiul Medicilor Romania

Referinte:

1. Discombe G. Agranulocytosis caused by aminopyrine. An avoidable cause of death. BMJ 1952; 1: 1270-1273.
2. Huguley Jr CM. Agranulocytosis induced by dipyrone, a hazardous antipyretic and analgesic. JAMA 1964; 189: 93d1-941.
3. Pola W. Rare serious side effects following intake of dipyrone (Analgin). In: R. Ovtcharov and W. Pola (eds) Dipyrone – Symposium Moscow 1978 (Proceedings) p. 11-17, Stuttgart, New York, F.K. Schattauer Verlag.
4. Doll R, Lunde PK, Moeschlin S. Analgesics, agranulocytosis and aplastic anaemia. Lancet 1987; 1:101.
5. International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. Risks of agranulocytosis and aplastic anaemia. A first report of their relation to drug use with special reference to analgesics. JAMA 1986; 256:1749-1757.
6. Sollero L. Incidence of agranulocytosis and the use of dipyrone in Brazil. Rev Bras Pesquisas Med Biol 1976; 9:79-86.
7. Hamerschlak N, Montezuma MPVT, Bacal N et al. Retrospective prevalence and incidence of drug-induced agranulocytosis in the city of São Paulo – Brazil. Rev Paul Med 1993; 111:294-298.
8. Andrade SE, Martinez C, Walker AM. Comparative safety evaluation of non-narcotic analgesics. J Clin Epidemiol 1998; 51: 1357-1365.
9. CCIOMS WORKING GROUP IV – Geneva, 1998 – Benefit-Risk Balance of Marketed Drugs: Evaluating Drug Signals.
10. Oliveira GG. Painel Internacional de Avaliação da Segurança da Dipirona [International Panel for the Evaluation of the Safety of Dipyrone]. Diário Oficial da União, sec. I, p. 201-202, 16 Aug.2001.
11. Wong A, Sibbald A, Ferrero F et al. Antipyretic effects of dipyrone versus ibuprofen versus acetaminophen in children: results of a multinational, randomized, modified double blind study. Clin Pediatr 2001; 40: 313-324.
12. Berlin C. Editorial: Are we losing good drugs? Clin Pediatr 2001; 40: 325-326.
13. Fagan E, Wanna G. Reducing paracetamol overdoses. BMJ 1996; 313: 1417-1418.
14. Litovitz TI, Felberg L, Soloway RA et al. 1994 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Amer J Emerg Med 1995; 13: 551-597.
15. Litovitz T, Klein-Schwartz W, White S et al. 1999 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Amer J Emerg Med 2000; 18: 517-574.
16. AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS – COMMITTEE ON DRUGS. Acetaminophen Toxicity in Children. Pediatrics 2001; 108(4): 1020-1024.
17. Fored CM, Ejerblad E, Lindblad P et al. Acetaminophen, aspirin and chronic renal failure. N Engl J Med 2001; 345: 11801-1808.
18. Janson C, Anto J, Burney P et al. The European Community Respiratory Health Survey: what are the results so far? European Community Respiratory Health Survey II. Eur Resp J 2001; 18: 598-611.